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科技

每日觀察!和諾獎(jiǎng)得主做一樣的研究?他們開始從“耳”到“腦”的探索

來源:百度新聞

2021年,大衛(wèi)·朱利葉斯(david julius)和阿登·帕塔普蒂安(ardem patapoutian)因在感受溫度和觸覺方面的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他們確定了三個(gè)離子通道(trpv1、trpm8和piezo)在溫度感知或機(jī)械刺激相關(guān)的許多生理過程中的功能。

“當(dāng)時(shí)一看,

這和我們研究比較一致!


(資料圖片僅供參考)

當(dāng)然他們研究

離子通道的病理生理作用,

我們研究的是

膽紅素對(duì)通道的作用。”

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師時(shí)海波說道。

今年3月,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院殷善開/時(shí)海波研究團(tuán)隊(duì)在neuron在線發(fā)表題為“膽紅素作為激動(dòng)劑直接激活trpm2通道加劇缺血性腦損傷”的研究論文。研究人員從探究臨床現(xiàn)象出發(fā),首次揭示內(nèi)源性代謝產(chǎn)物-膽紅素其實(shí)是一種彌散性神經(jīng)遞質(zhì)(volume transmitter),通過彌散傳輸方式從細(xì)胞外直接激活trpm2通道,在缺血性腦損傷發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

只是代謝廢物?他們逐漸發(fā)現(xiàn)膽紅素的“真相”

膽紅素是哺乳動(dòng)物血紅素分解代謝的產(chǎn)物,其血清濃度通常較低(<1mg/dl),當(dāng)其超過正常的水平就會(huì)出現(xiàn)高膽紅素血癥、亦即黃疸。黃疸被認(rèn)為會(huì)對(duì)感覺、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知系統(tǒng)造成損害,特別是對(duì)發(fā)育早期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。與此同時(shí),膽紅素也被視為是一種內(nèi)源性抗氧化劑,可能在氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病起到保護(hù)作用,如心血管疾病,甚至癌癥。

事實(shí)上,殷善開/時(shí)海波團(tuán)隊(duì)已針對(duì)膽紅素的神經(jīng)毒性開展了長(zhǎng)達(dá)十余年的研究工作?!霸谧x博的時(shí)候,我就做膽紅素神經(jīng)毒性研究了?;貒?guó)以后,我們搭建了膽紅素神經(jīng)毒性研究平臺(tái)?!睍r(shí)海波說,經(jīng)過持續(xù)不斷的探索,他們發(fā)現(xiàn)了膽紅素神經(jīng)毒性作用的一系列分子機(jī)制,還深入分析了一些易于忽視、但卻又具有普遍性的臨床癥狀,逐步歸納出它的特征,“我們發(fā)現(xiàn)膽紅素其實(shí)和許多臨床癥狀呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性?!?/p>

“膽紅素作為人體代謝的產(chǎn)物,最終是要排出體外的。但膽紅素對(duì)于我們的身體來說到底是好還是壞,目前是沒有定論的?!睍r(shí)海波說道,“腦損傷后升高的膽紅素是哪來的?它的作用機(jī)制是什么?對(duì)于這些問題我們從臨床現(xiàn)象出發(fā)進(jìn)行了深入的研究。”

2020年,殷善開/時(shí)海波團(tuán)隊(duì)就曾開展了卓有成效的臨床-基礎(chǔ)相結(jié)合的研究,發(fā)現(xiàn)膽紅素對(duì)酸敏感離子通道(asic)的激活作用,揭示了膽紅素所致前庭神經(jīng)毒性的“幕后真兇”。研究成果于2020年2月12日在線發(fā)表于science translational medicine。

在此次的研究實(shí)驗(yàn)中,

殷善開/時(shí)海波團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),

膽紅素通過彌散傳輸方式,

直接在細(xì)胞外激活trpm2通道。

“所謂的激活,

就好比用鑰匙打開了通道。

通道打開后,

會(huì)有大量鈣離子跑到細(xì)胞內(nèi),

導(dǎo)致鈣超載,引起細(xì)胞死亡?!?/p>

“我們這次的研究,可以說給膽紅素的身份做了里程碑式的改變。”膽紅素從細(xì)胞外能激活離子通道,它就不再是一般的物質(zhì)了,有了個(gè)專門名稱叫神經(jīng)遞質(zhì)。

這一創(chuàng)新概念的提出

不僅完善了缺血性腦損傷的

發(fā)生發(fā)展機(jī)制,

而且加深了對(duì)膽紅素這一代謝產(chǎn)物

病理生理作用的理解,

為治療缺血性腦損傷及

黃疸相關(guān)神經(jīng)損害提供了全新方向。

“我相信膽紅素對(duì)神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用還有很多,將來也有更多的研究值得我們?nèi)プ??!睍r(shí)海波說道。

從局限的聽覺系統(tǒng)逐步往神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域去走

“聽覺是人們獲取信息的重要途徑之一。聽力殘障不僅是擋住有聲世界的攔路虎,也會(huì)直接導(dǎo)致平衡功能失調(diào)、認(rèn)知下降、甚至是阿爾茲海默病等各種身心損害?!睍r(shí)海波強(qiáng)調(diào),而聲音是一種很復(fù)雜的信號(hào),需要我們的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)去處理和識(shí)別。人工耳蝸其實(shí)就是將聲音信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)?!拔覀冞@有過一個(gè)很嚴(yán)重的突發(fā)性耳聾的中年人,兩側(cè)聽力都不好,但是戴上人工耳蝸之后,他可以秒懂電信號(hào)聲音?!?/p>

到目前為止,人工聽覺可以通過人工耳蝸等技術(shù)實(shí)現(xiàn),“但人工視覺、人工觸覺、人工嗅覺,目前都還沒有辦法實(shí)現(xiàn)。所以,我們這個(gè)學(xué)科有很多科技支撐、也將帶來重大的技術(shù)突破,但過程中,也會(huì)遇到很多困難?!?/p>

“當(dāng)然,我們團(tuán)隊(duì)更多的還是關(guān)注聽覺中樞的信號(hào)調(diào)控,包括我們做的膽紅素?fù)p傷其實(shí)也是大腦中樞的損傷?!睍r(shí)海波表示。

上海市第六人民醫(yī)院院長(zhǎng)、上海交通大學(xué)耳鼻咽喉研究所所長(zhǎng)殷善開

作為耳鼻喉科領(lǐng)域的研究所,在剛開始研究膽紅素神經(jīng)毒性時(shí),他們更多關(guān)注的是膽紅素對(duì)于聽覺的損害?!暗S著研究的不斷深入,我們的研究開始從基礎(chǔ)的聽力學(xué)領(lǐng)域逐步往神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域去走?!鄙虾J械诹嗣襻t(yī)院院長(zhǎng)、上海交通大學(xué)耳鼻咽喉研究所所長(zhǎng)殷善開表示。

“在研究過程中,我們關(guān)注到了trpm2通道?!币笊崎_解釋道,trp通道的功能探索也是新近獲得諾獎(jiǎng)的研究,它與神經(jīng)系統(tǒng)的許多功能都有關(guān),比如溫度感受、認(rèn)知和記憶等?!霸谘芯窟^程中,我們發(fā)現(xiàn)trpm2通道與膽紅素存在直接的相互作用,這可能不僅與聽覺損傷有關(guān),對(duì)腦內(nèi)缺血損傷的作用可能會(huì)更加明顯?!?/p>

殷善開/時(shí)海波團(tuán)隊(duì)結(jié)合腦缺血?jiǎng)游锬P秃透吣懠t素血癥動(dòng)物模型開展了一系列的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了深入的研究?!霸趯?shí)際的臨床工作中,我們確實(shí)也發(fā)現(xiàn),缺血性腦損傷預(yù)后的好壞與膽紅素水平也是密切相關(guān)的?!?/p>

“這對(duì)我們研究所來說,

算是進(jìn)入了一個(gè)全新的領(lǐng)域。

我們也想徹底揭示

膽紅素在體內(nèi)發(fā)揮生理病理作用的機(jī)制?!?/p>

殷善開補(bǔ)充說道,

“我們想看看膽紅素

到底具備怎樣的應(yīng)用價(jià)值,

研究中發(fā)現(xiàn)的這些通道

是不是可能成為未來藥物的靶點(diǎn)、

能夠用于未來疾病的診治?”

“當(dāng)然,聽覺損傷也一直是我們研究的‘老本行’,我們?cè)诨蛑委熂m正聽力損傷方向探索多年。未來的路還很長(zhǎng),但是我們會(huì)沿著這個(gè)方向不懈努力,不僅是去推動(dòng)聽覺科學(xué),也希望在神經(jīng)科學(xué)腦功能保護(hù)方面能做一些我們力所能及的貢獻(xiàn)?!币笊崎_表示。

“盡力去做有價(jià)值的應(yīng)用”

在研究的過程中,他們也遇到了很多的挑戰(zhàn)。

“當(dāng)某個(gè)病理改變成為一個(gè)常見的臨床現(xiàn)象時(shí),我們就要去揭示它的特征和規(guī)律。”腦損傷預(yù)后與血清膽紅素升高呈負(fù)相關(guān),但膽紅素如何影響預(yù)后仍是一個(gè)謎?!八怯邢嚓P(guān)性的,但以前沒有人注意到它。那怎么才能探索出來?這都需要我們通過大量的病例溯源分析、深入繁復(fù)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來完成。”

上海市第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科博士研究生劉漢瑋

在采訪過程中,時(shí)海波一再表示,很多研究之所以能夠有成果,也是由于他們研究所的青年研究人員能耐下性子,投入大量時(shí)間精力,從微末做起、不辭辛苦?!跋襁@次論文的第一作者劉漢瑋,他花了六年的時(shí)間,做了從動(dòng)物模型構(gòu)建、電生理功能驗(yàn)證、潛在藥物靶點(diǎn)篩查到計(jì)算機(jī)模擬分析,以及臨床數(shù)據(jù)整理等等大量的工作,才得到了這個(gè)目前來說在國(guó)際上還算被高度認(rèn)可的一個(gè)研究成果?!?/p>

“做科研確實(shí)有時(shí)候可能很長(zhǎng)一段時(shí)間都看不到一個(gè)很好的預(yù)期結(jié)果,甚至有可能出現(xiàn)一種反方向的結(jié)果?!鄙虾J械诹嗣襻t(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科博士研究生劉漢瑋認(rèn)為。

“但我們要學(xué)會(huì)調(diào)整心態(tài)、排除干擾,

相信自己做的研究對(duì)生命科學(xué)

和臨床工作是有應(yīng)用價(jià)值的,

也許我們距離成功

只差一次實(shí)驗(yàn)的重復(fù)。”

上觀號(hào)作者:上??萍?/p>

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